תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות - לאן עכשיו?
האם היתרון של התרופות נוגדות הדלקת הלא סטרואידיות בשיכוך כאבים
שווה את הפגיעה האפשרית לטווח ארוך? לא בטוח
פרופ' פסח שורצמן
התרופות נוגדות הדלקת הלא סטרואידיות (נדל"ס) הן אחת מקבוצות
התרופות הנרשמות ביותר. תרופות
אלו ניתנות במרשם או כתרופות OTC בטיפול
בכאב חריף או כרוני ויעילות מאוד בכאב נוסיספטיבי. לתרופות
אלו השפעה אנטי דלקתית, אנלגטית, אנטיפירטית וכן הן מעכבות את האגרגציה של הטסיות. התרופות
הוותיקות בקבוצה זו (טבלה 1) עכבו פרוסטגלנדין גם על ידי עיכוב COX-1 ו-COX-2. תרופות
אלו נרשמות לכאבים על רקע בעיות מוסקולוסקלטליות, כאבי ראש מיגרנוטיים, כאבי
מחזור, כאבים על רקע עווית בכליה או בכיס מרה ועוד.
תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו: התפתחות כיב במערכת העיכול, פגיעה כלייתית ופגיעה
בתפקוד הטסיות. עד
2004 הפגיעה המשמעותית ביותר שדווחה היתה הפגיעה במערכת העיכול בעיקר בחולים
מעל גיל 65, חולים עם מחלות לב וחולים שדיממו בעבר ממערכת העיכול.
נדל"ס נבדלו ביניהן בסיכון לפגיעה במערכת העיכול כאשר התכשיר ה"שפיר
ביותר" הוא Ibuprofen ואחריו Diclofenac. התכשיר
בסיכון הגבוה ביותר היה Ketoprofen,
אחריו Indomethacin ואחריו Naproxen.
חברות התרופות השקיעו מאמץ רב בניסיון להתגבר על הפגיעה במערכת העיכול. בסוף
שנות ה-90 של המאה הקודמת יצאו לשוק קבוצה חדשה של נדל"ס, ה-COXibs,
שעיכבו סלקטיבית את האנזים COX-2. בשנת
2000 פורסם ב-NEJM מחקר VIGOR (Vioxx
Gastrointestinal Outcome Research).
במחקר זה קיבלו 4,047 חולים mg/day
50 Rofecoxib ו-4,029 חולים קיבלו 500 Naproxen mgx2. המחקר
נמשך תשעה חודשים ולא נכללה בו קבוצת אינבו. מחקר
זה הצביע על ירידה משמעותית בפגיעה במערכת העיכול. אולם,
כבר בעבודה זו היה רמז של סיכון פי שניים לאירוע כלילי חריף. באותו
זמן יצא לשוק גם Celecoxib ומאוחר
יותר Valdecoxib.
יתרונם וחסרונם של COX-2
Selective
הדיון על קבוצת התרופות הזו צריך להתייחס לפרמטרים הבאים: שכיחות
הדימומים והכיבים במערכת העיכול נמוכה משמעותית. תכשירים אלה אינם גורמים לעיכוב
אגרגציית הטסיות ולפיכך אינם פוגעים בתפקוד הטסיות. אין תכשירים אלה יעילים
יותר מבחינה אנלגטית מקבוצת הנדל"ס הלא סלקטיביים. אין הבדל במידת הפגיעה
הכלייתית. מידת
התלונה על דיספפסיה אינה שונה בהשוואה לטיפול בקבוצת הנדל"ס הלא סלקטיביים.
עם הופעתם של Rofecoxib ו-Celecoxib בשוק
עלה בצורה משמעותית מספר החולים בשנה שהשתמשו בנדל"ס - עם התיאבון בא המזון … על
רקע דיווחים של נדל"ס המדכאים את הגידול של פוליפים במעי הגס, בוצעה עבודת
מחקר גדולה APPROVE (Adenonatous
Polyp Prevention on Vioxx).
בעבודה זו, שפורסמה בחודש ספטמבר 2004, נמצא ש-Rofecoxib מעלה
בשיעור של פי שניים את הפגיעה הקרדיווסקולרית. אפקט
זה נצפה אחרי 18 חודשי טיפול. כך
החל כדור השלג להתגלגל. מאז הופיעו עבודות רבות המעלות את החשד לאפשרות של פגיעה
גם עלי ידי Celecoxib ואולי
גם על ידי הנדל"ס הלא סלקטיביים האחרים. גם
כאן הפגיעה מופיעה אחרי שימוש של שנה ומעלה, ללא קשר לגודל המינון היומי.
השנה הופיעה עבודה בקנדה שהציעה כי ניתן היה להצביע על פגיעה גם אחרי שבוע בלבד
של שימוש ב-Rofecoxib. השפעה
זו לא נמצאה ב-Celecoxib בעבודה
זו. לכאורה,
אם קיים חשד של פגיעה אפשרית מתרופה שבה אנו משתמשים, היה עלינו לשקול לוותר
בכלל על תרופה זו. מאידך,
קבוצת הנדל"ס היא קבוצה יעילה ביותר לטיפול בכאב.
לנדל"ס אינטראקציה עם מספר תרופות ויש להביא זאת היטב בחשבון בעיקר בבואנו
לרשום תרופות נדל"ס לטווח ארוך. אין
לתת נדל"ס עם נוגדי קרישה דרך הפה ועם סטרואידים. יש
לזכור שקיימת אינטראקציה עם דיורטיקה וליתיום. זאת ועוד, לפני מתן קבוע של נדל"ס,
יש לבדוק את תפקודי הכליה ובמידה שקיימת הפרעה, יש לשקול שוב אם לרשום נדל"ס
לטווח ארוך. לא
ברור הצורך במעקב אחרי תפקודי כליה בחולים הנוטלים קבוע נדל"ס.
לסיכום: רוב
הנדל"ס חשודים בעליית סיכון לתופעות קרדיווסקולריות. רוב העובדות מצביעות
על בעייתיות בשימוש ממושך מעל שנה. רוב הרופאים משתמשים בנדל"ס בשימוש
אפיזודי קצר טווח. COXibs יעילים
באותה מידה אך גורמים לפחות תופעות לוואי במערכת העיכול ואינם פוגעים בתפקוד
הטסיות. אין הבדל במידת הפגיעה הכלייתית. יש להשתמש בנדל"ס שימוש מושכל
לטווח ארוך ויש לעקוב אחרי כל חולה הנוטל נדל"ס באופן קבוע.
ההנחיות המעשיות היום
מאחר שהסיכון הקרדיווסקולרי עולה עם משך החשיפה וככל שהמינון גבוה
יותר, יש להשתמש במינון היעיל הנמוך ביותר למשך פרק הזמן הקצר ביותר הנחוץ.
יש להיזהר מלרשום נדל"ס בוודאי לטווח ארוך בחולים הסובלים ממחלה בעורקים
הכליליים, משבץ מוחי או ממחלת עורקים פריפרית.
כמו כן, יש להיזהר מלרשום נדל"ס בחולים עם גורמי סיכון למחלה קרדיווסקולרית
כגון חולי סוכרת, יתר לחץ דם, יתר שומנים בדם ומעשנים.
ה-FDA בהנחיותיו
מאפריל 2005 הבהיר שהעלייה בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים קיימת לגבי כל תרופות
הנדל"ס, לרבות אלו מהדור הישן.
פרופ' פסח שורצמן, מנהל
חטיבה לבריאות בקהילה, קופת חולים כללית,
מחוז דרום
