כהקדמה לדיון על קודאין, אספר סיפור אמיתי: יש לי קרובת משפחה, ששבועות בודדים אחרי הלידה סבלה מכאב גב וביקשה מבעלה שיתן לה תרופה לשיכוך כאב. מאחר שהיא ומשפחתה שבו משהות ממושכת בארה"ב לאחרונה, חיפש הבעל תרופה ולבסוף מצא בבית את התרופה Tylenol-Codeine No 4, ואותה הוא נתן לאשתו, שני כדורים. לאחר כשעה, כשהאשה התחילה להרגיש תופעות לא צפויות, התקשר אלי הבעל ושאל אם יש בעיה עם נטילת אקמול בשילוב עם קודאין לכאבי גב, והאם מותר להניק תחת טיפול זה. באותו הזמן לא ידעתי שמדובר בתרופה האמריקאית, והנחתי שהאשה קיבלה את הגירסה הישראלית, קודאקמול. המלצתי שלא להניק. רק אחרי שהשיחה נותקה, עלתה בי המחשבה שאולי לא מדובר בקודאקמול, ולכן יצרתי שוב קשר עם בן המשפחה שלי ושאלתי מה היה מינון הקודאין בכדורים שקיבלה אשתו. מתברר שבתרופה Tylenol-Codeine No 4 יש 60 מ"ג של קודאין בכל כדור, כך שבפועל קרובת המשפחה שלי נטלה מינון אקוויוולנטי ל 18 מ"ג מורפין. למחרת היא סבלה מהקאה חוזרת ומתחושת טרום עילפון במשך כל היום, והיא כמובן נמנעה מלהניק. לא נעים בכלל. א' וב' היקרים, תרופת החודש הזאת מוקדשת לכם.

קודאין (נמצא כקודאין בלבד בכדורים קודיקל ורקוד, אך קיים בתרופות רבות, ראה בהמשך)

קודאין בודד לראשונה ב 1932 ע"י Pierre-Jean Rebiquet. הוא כנראה אחד האופיואידים הנפוצים בשימוש בעולם, משום שמעבר לתכונות האנלגטיות שלו, הוא ניתן כטיפול לדיכוי שיעול ולטיפול בעצירות. קודאין הוא אופיואיד סינתטי, אשר כשלעצמו אינו גורם לאנלגזיה, אולם המטבוליטים שלו שנוצרים לאחר לקיחתו הם בעלי תכונות אנטינוסיספטיביות.

80% מהקודאין נקשר בקוניוגציה עם חומצה גלוקורונית, ליצירת codeine-6-glucoronide. כ- 5% ממנו עובר O-דמטילציה ע"י CYP2D6 למורפין.

מדובר בתרופה שנספגת מהר דרך מערכת העיכול, ורמתה מגיעה לשיא תוך שעה מהלקיחה, עם משך פעילות של 4-6 שעות.

ב 5-10% מהאוכלוסיה הלבנה המטבוליזם של קודאין הוא מועט, כך שאצלם קודאין לא יביא לשיפור בכאב כלל. אצל 1-2% מאוכלוסיה זו בארה"ב, המטבוליזם מהיר מאד (ultra-rapid metabolizers), עם מעבר מוגבר מקודאין למורפין. הסברה היא שבמזרח התיכון שיעור ה ultra-rapid metabolizers הוא עד 29% .

קודאין ניתן בהתוויה של כאב קל עד בינוני- חמור.  קודאין ניתן גם ללא התוויה (off label) במצבים הבאים:

• טיפול בשיעול יבש
• Restless legs syndrome
• עצירות, בקונטקסט של רפואה פליאטיבית

מנגנון פעולה:

המטבוליטים של קודאין הינם אגוניסטים חלשים של רצפטורי µ, כלומר האפיניות שלהם לרצפטורי µ היא נמוכה.

תרופות המכילות קודאין, וכמות הקודאין בכל תרופה:

קודאין הוא מרכיב בתרופות רבות, ובכל תרופה כמות הקודאין שונה. כמעט כל התרופות שמכילות קודאין הן תרופות מרשם. להלן התרופות המשווקות בארץ:

• רוקסט, rokacet, מכיל 10 מ"ג קודאין (מכיל גם 500 מ"ג פרצטמול ו 30 מ"ג קפאין)
• רוקסט פלוס, rokacet plus, מכיל 15 מ"ג קודאין (מכיל גם 500 מ"ג פרצטמול ו 50 מ"ג קפאין)
• ספזמלגין, spasmalgin, מכיל 10 מ"ג קודאין
• קודאקמול, codacamol, מכיל 15 מ"ג קודאין
• מיגרלב, migraleve, מכיל 8 מ"ג קודאין
• רקוד, rekod, מכיל 20 מ"ג קודאין בלבד
• קודיקל, codical, מכיל 20 מ"ג קודאין בלבד
• קודיביס, codivis בקפסולות, מכיל 30 מ"ג קודאין
• קודאברול, codabrol, מכיל 15 מ"ג קודאין (מכיל גם 325 מ"ג פרצטמול)
• נורופן פלוס, nurofen plus, מכיל 10 מ"ג קודאין (מכיל גם 200 מ"ג איבופרופן)
• פרטוסול סירופ, pertussol syrup, מכיל 2 מ"ג קודאין ל 5 מ"ל סירופ
• ברונכולט פורטה סירופ, broncholate forte, מכיל 5 מ"ג קודאין ל 5 מ"ל סירופ
• קוד- גויאקול סירופ, cod-guaiacol syrup, מכיל 5 מ"ג קודאין ל 5 מ"ל סירופ
• היסטפד קומפאונד לינקטוס סירופ, histafed compound linctus, מכיל 5 מ"ג קודאין ל 5 מ"ל סירופ
• טוקאר סירופ, tocare syrup, מכיל 2 מ"ג קודאין ל 5 מ"ל סירופ

מינון מומלץ ומינון מקסימלי:

המינון המקסימלי המומלץ במתן חד פעמי, לפי הספרות האמריקאית, הוא 60 מ"ג. בישראל אין כדור שמכיל מינון כזה של קודאין והמינון המומלץ בישראל לקודאין כטיפול בכאב הוא 10-20 מ"ג, 3-4 פעמים ביום (אתר כללית).

תופעות לואי:

תופעות הלוואי העיקריות של קודאין דומות לתופעות הלוואי של אופיואידים וכוללות בחילה, הקאה וסחרחורת. תופעות לואי נפוצות נוספות כוללות עצירות, אצירת שתן, טשטוש וישנוניות, כאב ראש ו orthostatic hypotenstion.

קודאין, בהיותו אגוניסט של רצפטורי µ הוא אופיואיד, ולכן מומלץ לא לתפעל מכשירים כשנמצאים תחת ההשפעה של קודאין ומומלץ לא לנהוג. בנוסף, קודאין עלול להוביל להתמכרות.

אינטראקציות בינתרופתיות:

יש להמנע מטיפול מקביל בקודאין ובתרופות שהן מעכבות של CYP2D6, משום שתרופות אלו עשויות למנוע את פרוק הקודאין למטבוליטים הפעילים שלו ולכן לא יתקבל אפקט אנלגטי. כמו כן, תרופות שגורמות לאינדוקציה של CYP3A4 עלולות להפחית את רמת המטבוליטים הפעילים ולכן לא יתקבל אפקט אנלגטי. מאידך, מעכבי CYP3A4 עלולים לגרום לעליה ברמת המטבוליטים הפעילים ולרעילות. ב UpToDate ישנה רשימה ארוכה של תרופות שנמצאות באינטראקציה עם קודאין, להלן רשימה חלקית:

קנביס וקנבינואידים (dronabinol, cannabidiol), משתנים, מגנזיום, מטוכלופרמיד (פרמין) חוסמי MAO (עלולים להחמיר אפקט טוקסי של קודאין), SSRIs (סיכון לליקוי פסיכומוטורי), וכן ה CNS depressants. אמפטמינים עלולים להגביר את האפקט האנלגטי של אגוניסטים של אופיואידים.

הריון והנקה: אופיואידים חוצים את השליה, ולכן גם המטבוליטים של קודאין עושים זאת. באתר מדריך התרופות של שירותי בריאות כללית כתוב שהוא מותר בהריון ואסור בהנקה. ככל הנראה הכוונה היא שהתרופה בטוחה במתן חד פעמי, אבל בטיפול קבוע, כמו אופיואידים אחרים, התרופה עלולה לגרום לתסמונת גמילה קשה של הילוד ולכן אינה מומלצת. ב UpToDate כתוב שטיפול בקודאין עלול לגרום למומים מולדים, מומים ב neural tube, מומי לב מולדים ו gastroschisis, גדילה עוברית איטית, תמותה בלידה ופגות.

בהנקה תרופה זו לא מומלצת. המטבוליטים של קודאין מופרשים בחלב האם. בשל מקרים של תינוקות שנפטרו עקב לקיחת מינון יתר של התרופה ע"י האם או עקב היות האם ultra-metabolizer, אין לקחת קודאין בהנקה.

אזהרות:

ביולי 2015 פירסם משרד הבריאות מגבלות שימוש חדשות לתכשירים המכילים קודאין. להלן עיקרי המגבלות שנוספו לתכשירי קודאין לכל ההתוויות (כאב ושיעול):

1. אסור לתת תכשירים המכילים קודאין לילדים שעדיין לא מלאו להם 12 שנים.
2. לנשים מיניקות אסור להשתמש בתכשירים המכילים קודאין.
3. אסור לתת תכשירים המכילים קודאין לבני 18-12 לאחר ניתוח להסרת שקדים או אדנואידים אשר נועד לטפל בדום נשימה חסימתי בשינה (obstructive sleep apnea).
4. לא מומלץ לתת תכשירים המכילים קודאין לילדים (18-12) הסובלים מבעיות נשימה.
5. אסור לתת תכשירים המכילים קודאין למטופלים המוגדרים ultra-rapid metabolizers CYP2D6.
6. יש לשים לב לסימני רעילות הכוללים: קשיי נשימה, סחרחורות, ישנוניות יתר בלבול.כמו כן יש להיזהר במתן קודאין למטופלים הבאים: מי שסובלים מהגדלה של בלוטת הערמונית, מי שסובלים מבלבול, קשישים, מי שיש להם עבר של התמכרות לתרופות.

התאמות מינון במקרה של אי ספיקת כליות:

אצל מטופלים עם creatinine clearance של מעל 50 מ"ל לדקה, אין צורך לבצע התאמת מינון  של הקודאין.

אצל מטופלים עם creatinine clearance של מתחת ל 50  מ"ל לדקה:

• creatinine clearance של 10-50  מ"ל לדקה: יש לתת 75% מהמינון שהיה ניתן אם תפקודי הכליות היו תקינים.
• creatinine clearance של מתחת ל-10 מ"ל לדקה: יש לתת 50% מהמינון שהיה ניתן אם תפקודי הכליות היו תקינים.
• אצל חולי דיאליזה, יש לתת 75% מהמינון שהיה ניתן אם תפקודי הכליות היו תקינים, אולם יש לתת בטיטרציה איטית ובזהירות.

התאמות מינון במקרה של אי ספיקה כבדית:

במקרה של פעילות לקויה של הכבד, קודאין לא נבדק ואין הנחיה להמנע או לשנות מינון, לכן מומלץ לתת בטיטרציה איטית ובזהירות.

מקורות:

• אתר UpToDate
• מדריך התרופות של שירותי בריאות כללית, קישור למדריך
• אתר ויקיתרופות
• Bonica’s Management of Pain, 5^th edition, page 1345
• Wall and Melzack Textbook of Pain, 6^th edition, page 431
• Vallejo R et al. Pharmacology of Opioids in the Treatment of Chronic Pain Syndromes. Pain Physician 2011;14:E343-E360
• Trescot AM et al. Opioid Pharmacology.